martes, 30 de diciembre de 2008

Nuevo Enfoque de la Fisiopatología del Síndrome de Marfan, Posibilidad Tratamientos Alternativos

AUTOR: Williams A, Davies S, Fraser A y colaboradores
TITULO ORIGINAL: Medical Treatment of Marfan Syndrome: A Time for Change
CITA: Heart 94(4):414-421, Abr 2008
MICRO: Los betabloqueantes siguen siendo la terapia de primera línea en pacientes con síndrome de Marfan; no obstante, es posible que en un futuro cercano surjan nuevas estrategias destinadas a revertir otros procesos involucrados en la fisiopatología de la enfermedad, por ejemplo mediante la regulación del factor transformador del crecimiento beta.


Introducción
Aunque el síndrome de Marfan (SM) se describió mucho tiempo atrás, todavía no hay consenso acerca de la forma óptima de tratamiento para evitar o posponer las complicaciones vasculares fatales de la enfermedad. En esta revisión, los autores comentan los tratamientos convencionales y nuevas formas de terapia para estos enfermos.
Epidemiología
El SM se presenta en 1 de cada 5 000 nacidos vivos. El diagnóstico se establece cuando se reúnen los criterios propuestos por Ghent, que incluyen, entre otros, la elevada estatura, la aracnodactilia, la mayor movilidad articular, las anormalidades esqueléticas, la subluxación del cristalino y el prolapso de la válvula mitral. La dilatación de la aorta progresa a regurgitación y a la complicación más grave: disección.
Hacia la edad de 30 años, el SM se asocia con riesgo de muerte cercano al 2% en varones y al 1% en mujeres, valores 20 a 40 veces más altos que los correspondientes a la población general. La muerte se produce a los 44 y 47 años en promedio en hombres y mujeres, respectivamente, y el 70% de los fallecimientos obedece a una causa cardiovascular. El objetivo más importante del tratamiento es evitar o retrasar la disección de la aorta.
Genética y fisiopatología
El SM es un trastorno autosómico dominante con una alta penetrancia pero con expresividad variable. La mayoría de los enfermos tiene una mutación en el gen que codifica la fibrilina-1 (F-1), una glicoproteína de la matriz extracelular del tejido conectivo. Hace algunos años se comprobó que las mutaciones heterocigotas en el gen del receptor 2 del factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta) en el cromosoma 3 originan un segundo tipo de SM.
La F-1 se encuentra en los tejidos elásticos y no elásticos; presenta sitios de unión al calcio que son necesarios para la estabilidad del sistema de las microfibrillas y para evitar la degradación por serinaproteasas y metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las anomalías en la F-1 se asocian con menor cantidad de elastina y con alteraciones de las propiedades elásticas de la pared de la aorta.
Cada vez existen más indicios de que la modulación del receptor del TGF-beta 1 puede ser útil en estos enfermos. El TGF-beta 1 es un factor esencial de la fibrosis de las patologías inflamatorias crónicas. En respuesta al TGF-beta 1, los fibroblastos y las células de músculo liso aumentan la síntesis de colágeno y reducen la producción de MMP-2 y MMP-9. El resultado final es la expansión de la matriz extracelular. El TGF-beta 1 también interviene en la acción de la angiotensina II. Un trabajo reciente reveló la activación del TGF-beta 1 en ratones con deficiencia de F-1 y con prolapso de las válvulas mitrales.
Estudios clínicos de tratamientos médicos en el SM
Betabloqueantes
En 1965 se publicó el primer trabajo que señalaba una mejor supervivencia de los enfermos con SM y aneurisma disecante de aorta tratados con drogas antihipertensivas. Los resultados de dicho estudio motivaron la utilización de propanolol y de reserpina en pacientes con SM. Se sugirió que los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de los betabloqueantes (BB) reducirían la progresión de la dilatación de la aorta y, por lo tanto, la incidencia de disección vascular aguda. Sin embargo, un estudio publicado unos años más tarde no confirmó el beneficio del propanolol. Empero, una investigación de 1994 reveló una reducción considerable del riesgo de ruptura de la aorta en los pacientes que recibieron propanolol, respecto de los tratados con placebo.
Aunque los resultados con los BB no han sido concluyentes, algunos grupos sugieren que estos agentes modificarían directamente las propiedades elásticas de la aorta. No debe olvidarse que los BB se asocian con múltiples efectos adversos, un fenómeno particularmente importante en enfermos jóvenes que deben ser tratados durante largos períodos.
Bloqueantes de los canales de calcio
Se los suele utilizar en enfermos con SM que no pueden recibir BB (por ejemplo, debido al asma). Sin embargo, su utilidad sólo se evaluó en un estudio en 26 pacientes. Los resultados sugirieron un índice más lento de agrandamiento de la aorta. Sin embargo, 20 sujetos también recibieron BB, sin que se comparara el efecto de las 2 clases de drogas. El verapamilo se asocia con efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos y con dilatación arterial y de las arteriolas, de allí su posible utilidad en pacientes con SM.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) reducen la presión arterial central y la rigidez arterial; los resultados de los trabajos preliminares sugieren que podrían ser útiles en enfermos con SM. Estos pacientes presentan degeneración quística de la capa media, dilatación aórtica, aneurismas y disección; estos procesos tal vez son acentuados por la mayor apoptosis de las células de músculo liso, asociada con la activación del receptor 2 de la angiotensina II. Los IECA evitan la degeneración quística, la apoptosis de las células de músculo liso vascular y la disección de la aorta en modelos con animales.
Un estudio reciente comparó el efecto del atenolol o del propanolol y del enalapril en 57 enfermos. En los pacientes que recibieron enalapril se observó un menor índice de rigidez de la aorta, en comparación con los sujetos que recibieron BB.
Estudios experimentales con drogas alternativas
Bloqueantes de los receptores tipo 1 de la angiotensina II
La angiotensina II estimula la formación de colágeno y el remodelamiento de la matriz y ocasiona hipertrofia vascular. Además, reduce la señalización dependiente del óxido nítrico y la síntesis de elastina. Todos los efectos contribuyen a la rigidez de las arterias. Los bloqueantes de los receptores tipo 1 de angiotensina II habitualmente se utilizan en la hipertensión, en pacientes que no pueden recibir IECA. También podrían ser de utilidad en los pacientes con SM pero, a diferencia de los IECA, no inhiben la apoptosis de las células de músculo liso vascular, de manera tal que no reducirían la degeneración quística de la media. Aun así, existen indicios de que el irbesartán disminuye la actividad de las MMP.
El papel más importante de estos fármacos está relacionado con el antagonismo del receptor del TGF-beta 1. Se ha observado que el losartán revierte la fibrosis intersticial y la expresión de colágeno y de TGF-beta 1 en un modelo murino de miocardiopatía hipertrófica. En un trabajo se observó que el antagonismo de los TGF-beta evitó la formación de aneurismas de la aorta en ratas con SM. El fármaco no se asoció con trastornos de la arquitectura vascular. El losartán corrigió todas las alteraciones fenotípicas de la pared de la aorta.
Antagonistas del receptor de aldosterona
La aldosterona se produce en la pared de los vasos; aumenta la expresión y la sensibilidad de los receptores tipo 1 de angiotensina II. Por lo tanto, los antagonistas de la aldosterona podrían ser útiles en pacientes con SM.
Nitratos
Su metabolismo se asocia con liberación de óxido nítrico, activación de la guanilato ciclasa y con mayor formación de GMP cíclico que, a su vez, activa la proteinquinasa G que induce una sucesión de eventos en las células de músculo liso vascular que culmina con la relajación vascular. El óxido nítrico también inhibe la proliferación de las células de músculo liso, la adhesión de las plaquetas y la migración y adhesión de los monocitos. Por estos motivos, los nitratos podrían retrasar la dilatación y la disección de la aorta.
Drogas que disminuyen la actividad de las MMP
Las MMP son endopeptidasas que degradan las proteínas de la matriz, entre ellas, el colágeno y la elastina. La concentración de los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP) y las MMP podría estar relacionada con las lesiones cardiovasculares y valvulares en pacientes con SM, ya que se comprobó que la mayor expresión de ciertas MMP -sin el incremento correspondiente en los TIMP- se acompaña de un remodelamiento anormal que ocasionaría ciertos trastornos, entre ellos, los observados en el SM. La tetraciclina y la doxiciclina son inhibidores no selectivos de las MMP que se han asociado con efectos favorables en sujetos con SM. El enalapril y el irbesartán disminuyen la expresión y la actividad de la MMP-9 en pacientes con enfermedad coronaria.
Inhibidores de los productos finales de la glicosilación avanzada (PFGA)/bloqueantes de los receptores de los PFGA
Las proteínas estructurales de larga vida media como el colágeno y la elastina sufren entrecruzamiento continuo no enzimático. La reacción inicial es rápida y reversible y depende de la concentración de azúcar. El menor contenido de azúcar revierte la reacción. Estas proteínas se acumulan progresivamente y forman productos de entrecruzamiento que se conocen como PFGA. Los PFGA pueden unirse irreversiblemente con el colágeno y la elastina y elevar el riesgo cardiovascular, tal como sucede en los pacientes con diabetes, con insuficiencia renal terminal y con hipertensión. Los nuevos agentes que inhiben este proceso o que bloquean los receptores de los PFGA podrían ser beneficiosos en pacientes con SM.
Fármacos que disminuyen la concentración de homocisteína en la sangre
En enfermos con SM, la concentración de homocisteína se asocia con el riesgo de ruptura de la aorta. Se sugirió que la hiperhomocisteinemia induce remodelamiento marcado de la matriz extracelular de la pared arterial. Los estudios futuros serán de gran ayuda para establecer el efecto de los fármacos que reducen los niveles séricos de homocisteína.
Conclusiones
En opinión de los autores, en función de la información disponible hasta la fecha, los BB representan los fármacos de primera línea para el tratamiento de los sujetos con SM. Cuando la ecografía no revela un efecto sustancial de estas drogas en términos de la dilatación de la aorta, el verapamilo y los IECA son otras alternativas. Los hallazgos observados con el losartán y su efecto sobre el TGF-beta son muy promisorios, concluyen.

Ref: CARDIO
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIICen base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002
http://www.bago.com:80/BagoArg/Biblio/cardioweb908.htm

martes, 23 de diciembre de 2008

Los muchos misterios del síndrome de Marfán

Mientras crecía, Roan Apolonio siempre se sentaba al final del aula y en las fotos de grupo aparecía en la última fila. Bastante más alta que sus compañeros, Roan siempre se sintió diferente. A los 14 años, finalmente descubrió la razón.
Cuando creció más que los hermanos mayores, Jovie, la madre, preocupada la llevó al médico en la ciudad de Pasig, su lugar de residencia en las Filipinas. El médico sospechó síndrome de Marfán, un trastorno genético raro que afecta al tejido conectivo y también a muchos sistemas del organismo, entre ellos el corazón y los vasos sanguíneos, además de ojos, piel y esqueleto. Entre las características físicas están: constitución alta y delgada, cara larga, articulaciones sueltas y anomalías de columna.
Después de confirmar el diagnóstico, Roan no tenía más que un nombre para sus síntomas: “No comprendía lo que era el síndrome de Marfán, ni lo que debía hacer al respecto”, acota.
Todo esto cambió con un viaje a Estados Unidos, una reunión casual con una cardióloga de Mayo, Dra. Heidi Connolly, y un viaje a Mayo Clinic de Rochester, Minnesota, que remplazó un sinfín de dudas con una operación urgentemente necesaria y una perspectiva brillante.
Hacer conexiones
A través de su trabajo como productora de la radionovela filipina “Amo a mi familia”, Jovie, la madre de Roan, entrevistó a un genetista, quien le habló sobre la Fundación Nacional para Marfán. Roan aplicó de inmediato y recibió una beca para la conferencia anual 2005 del grupo en St. Louis, Missouri. Allí conoció a la Dra. Connolly, que atendía pacientes como voluntaria.
La Dra. Connolly descubrió que Roan tenía agrandada la aorta (arteria principal que sale del corazón). Esto ponía a esta mujer de 23 años en alto riesgo de disección aórtica, la cual conlleva peligro de muerte porque un desgarro en la pared de la aorta ocasiona la separación de las capas de la pared arterial. Roan requería una cirugía para reemplazar la aorta lo antes posible.

Debido a las limitadas alternativas en las Filipinas, la Dra. Connolly y otro anfitrión en Mayo la ayudaron para recibir apoyo económico, transporte y alojamiento.
Atención médica de vanguardia.

Atención médica de vanguardia
Normalmente, cuando existe riesgo de disección de la aorta, se realiza un reemplazo compuesto de la raíz. En dicho procedimiento, se reemplaza la porción superior (ascendente) de la aorta y válvula con una válvula mecánica e injerto sintético. Con la nueva técnica de Mayo, se conservó la válvula natural de Roan y se la implantó dentro de un injerto sintético. Esto no sólo salvó su vida, sino que evitó que recibiera anticoagulantes a diario.
“Con la válvula mecánica, es necesario administrar anticoagulantes a diario, para evitar la formación de coágulos en la válvula que puedan ocasionar un accidente cerebrovascular”, explica el Dr. Thoralf Sundt, cirujano cardiovascular de Roan.
Apenas tres semanas después de la llegar a Rochester, los médicos la autorizaron a volver a casa.
“Cuando llegó a Mayo, tenía riesgo de sufrir un evento médico catastrófico”, dice el Dr. Sundt. “Puede decirse que al permitirle asistir a la conferencia, la Fundación para Marfán le salvó la vida. Todos los que en Mayo participamos en su atención médica, estamos gustosos de haber tenido algo que ver en esto”.
Mirar al futuro
De regreso en las Filipinas, Roan trabaja como diseñadora de modas a medio tiempo, y estudia para graduarse en comunicaciones y difusión. Mantiene el contacto con la Dra. Connolly por correo electrónico y acude periódicamente donde su cardiólogo.
“Saber que mi corazón se reparó significa que mi vida también se renovó. Me siento como liberada de la prisión y con la oportunidad de vivir al máximo”.
Para más información sobre el diagnóstico y tratamiento de este trastorno genético raro, visite